性別差異廣泛存在于人類(lèi)的發(fā)育、衰老和疾病發(fā)生過(guò)程中，其中雄激素水平的高低是導致性別差異的重要因素之一。因此，解析雄激素調控性別差異的分子和細胞機理具有重要科學(xué)意義。
中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)分子細胞卓越中心）研究員高棟與北京大學(xué)生物醫學(xué)前沿創(chuàng )新中心教授白凡、分子細胞卓越中心研究員陳洛南、深圳灣實(shí)驗室研究員于晨合作，系統解析了雄激素在性別差異中扮演的具體角色，對于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機制以及開(kāi)發(fā)性別特異的新型診療策略具有重要意義。相關(guān)研究4月10日發(fā)表于《自然》。
性別差異隱藏在激素中
“為什么女性往往比男性發(fā)育得早，而男性的抗衰老能力比女性差？為什么女性阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率更高，而男性非生殖系統癌癥發(fā)病率更高？”中國科學(xué)院院士李勁松表示，解答這些科學(xué)問(wèn)題具有重要的理論和實(shí)踐價(jià)值。
性別差異是人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物的顯著(zhù)特征之一，在疾病發(fā)生過(guò)程中也存在性別差異。在非生殖系統的癌癥中，男性和女性的發(fā)病率比例約為2：1，在膀胱癌、食道癌和喉癌等一些癌癥中該比例接近甚至高于4：1，且絕大多數癌癥在男性中往往預后更差。與癌癥相反，自身免疫性疾病則高發(fā)于成年女性，其患者中女性比例高達80%。
“除了特有器官相關(guān)的疾病外，在一些男女共有的組織器官里，患病風(fēng)險也男女不一，表明治療手段需要進(jìn)行一定的修正。”中國科學(xué)院院士張永蓮指出，“患病風(fēng)險差異肯定與性激素有關(guān)，過(guò)去我們往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理過(guò)程中的作用機制研究，缺乏對機體整體動(dòng)態(tài)調控的了解。”
“身兼數職”的雄激素
雄激素到底隱藏著(zhù)哪些性別秘密？
高棟介紹，研究團隊通過(guò)去除雄性小鼠的雄激素和對雌性小鼠添加雄激素，基于小鼠17個(gè)不同的組織器官，利用單細胞轉錄組測序技術(shù)，結合多種功能機制實(shí)驗，從不同角度對上述問(wèn)題進(jìn)行了全面解析。結果發(fā)現，雄激素在不同層面扮演著(zhù)不同角色。
在器官水平上，雄激素就像營(yíng)養師，能夠為不同器官瘦身或者增重。
在細胞水平上，雄激素就像建筑師，通過(guò)改變細胞組成調控器官構造。“如雄激素在多個(gè)器官中都能抑制II型固有免疫淋巴細胞（ILC2細胞）的數量，而ILC2細胞具有調控炎癥反應的功能。這為了解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機制打下了理論基礎。”高棟補充說(shuō)。
在分子水平上，雄激素就像音樂(lè )指揮家，能夠像協(xié)調不同樂(lè )器演奏一樣，協(xié)調不同性別差異基因的表達。這些基因有望成為性別差異性疾病的分子標志物和治療靶點(diǎn)。
同時(shí)，雄激素有一個(gè)“助手”——主要組織相容性復合體（MHC）。在疾病關(guān)聯(lián)分析中，高棟等人發(fā)現，性別差異性疾病的潛在致病基因富集于MHC分子所參與的抗原遞呈信號通路中。該信號通路是獲得性免疫的重要環(huán)節，而雄激素在多種器官和細胞類(lèi)型中均可顯著(zhù)調控MHC分子的表達水平。
“這項研究系統性解析了雄激素調控性別差異的生物學(xué)機制，為靶向雄激素信號通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據。”高棟說(shuō)。
邁向個(gè)性化、精準治療時(shí)代
近幾十年來(lái)，隨著(zhù)生命科學(xué)和醫學(xué)的快速發(fā)展，人們對健康的理解和期待也發(fā)生了變化，精準醫學(xué)應運而生。人們希望根據個(gè)體獨有的情況，制定更準確的預防和治療策略。
“在我國人口老齡化加劇的背景下，解析雄激素在人類(lèi)發(fā)育、衰老和疾病進(jìn)展中的具體調控機制，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應用前景，并基于此開(kāi)發(fā)個(gè)性化疾病治療方案，在緩解我國醫療壓力與提升公民生活質(zhì)量方面具有重要的現實(shí)意義。”李勁松表示。
“這項研究為深入理解雄激素在性別差異中的調控作用及臨床推進(jìn)精準醫學(xué)提供了重要的分子和細胞基礎，同時(shí)為性別偏倚疾病的精準治療提供了新思路。”張永蓮期待，在此項研究的基礎上，研究團隊能夠進(jìn)一步揭示雄激素在性別偏倚疾病中的具體作用機制，并通過(guò)尋找雄激素介導的疾病靶點(diǎn)提供更加有效的疾病診療新策略。此外，如何將這一研究成果轉化為臨床應用也十分重要。這要求研究人員在更大規模的人群中開(kāi)展驗證，并綜合考慮人種、年齡、環(huán)境等多種潛在影響因素。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07291-6
（原載于《中國科學(xué)報》 2024-04-12 第1版 要聞）
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